Você pode usar o filtro site_option_*
.
Por exemplo o seguinte irá desativar o akismet no blog com id 2.
add_filter('site_option_active_sitewide_plugins', 'modify_sitewide_plugins');
function modify_sitewide_plugins($value) {
global $current_blog;
if( $current_blog->blog_id == 2 ) {
unset($value['akismet/akismet.php']);
}
return $value;
}